乳腺癌BRCA的体细胞突变

乳腺癌BRCA的体细胞突变 [标签:url] [标签:科室] 摘要：抑癌基因BRCA1和BRCA2在DNA修复中具有关键的作用，其任一基因失活都会影响患癌风险和癌症的发生。等位基因可以通过多种机制失活，包括胚系突变，体细胞突变和表观遗传下调等。 抑癌基因BRCA1和BRCA2在DNA修复中具有关键的作用，其任一基因失活都会影响患癌风险和癌症的发生。等位基因可以通过多种机制失活，包括胚系突变，体细胞突变和表观遗传下调等。 在TCGA乳腺癌研究中，其对 样本和正常样本均进行外显子测序，结果与本研究保持一致，1/3体细胞突变，2/3胚系突变。而近来MD安德森医院的Meric-Bernstam等也发表了癌症患者胚系突变和体细胞突变的结果报告，在251例乳腺癌患者中，在BRCA1/2基因上发现6例体细胞突变和21例胚系突变，其比例约为1:3.5.他们的队列包括可能从体细胞基因组检测中获益转诊到三级癌症中心的患者，其大多数患者是转移或不能手术的疾病。尽管他们的研究有丰富的信息设置，但很可能扩大体细胞提笔安和胚系突变的之间比例。 在一项比较转移性三阴乳腺癌对卡铂和多西紫杉醇的应答试验中，发现携带BRCA1/2胚系突变的患者对卡铂有更高的应答反应。许多临床试验结果均显示，与无突变的患者相比，携带BRCA1/2胚系突变的患者使用PARP抑制剂有更好的效果。 当然该研究也有局限性。首先，该研究中突变携带者的数量非常少导致了不精确的点估计。第二，BRCA1/2的体细胞突变和胚系突变比例仅仅来自本研究人群，必须在更大范围考虑结果的普遍性。瑞典乳腺癌的发病率与美国和大多数欧洲国家的犯病率相似：女性终身患癌风险为12%。其平均确诊年龄（64岁）高于其他很多国家。 尽管BRCA1/2的始祖突变已有报道，但是五种常见突变的携带这仅占突变携带者总数的19%，因此瑞典应被视为没有强烈始祖突变的国家。第三，研究中有两个突变尚未被定义为致病突变。例如，尽管BRCA2c.8524C＞T在BIC或ClinVar数据库中未被定义为致病突变，但在Align-GVGD中定义为致病，而且COSMIC中有一例卵巢癌样本和本研究中的两例独立样本中均发现该突变，因为我们认为它是有害突变。在同源定向修复测定中，其具有中级功能。