乳腺癌绝经判断标准及芳香化酶抑制剂临床应用

乳腺癌绝经判断标准及芳香化酶抑制剂临床应用 [标签:url] [标签:科室] 摘要：关于乳腺癌患者绝经的界定标准长期以来一直未能得到统一，即便是近年开相继完成的ATAC试验、IES031试验、MA-17试验等几个重要临床试验，其绝经标准也存在不小的差异。 2012年1月15日，《中国绝经前女性乳腺癌患者辅助治疗后绝经判断标准及芳香化酶抑制剂临床应用共识》（以下简称《共识》）2012专家共识会暨CBCSG009临床研究启动会在深圳成功召开。中国抗癌协会乳腺癌专业委员会主委邵志敏教授主持会议，30位来自于全国各大医院的乳腺外科和 内科专家积极参加了该会议。继2011年1月15日中国抗癌协会乳腺癌专业委员会在宁波召开第一次绝经换药专家共识会后，《共识》于5月在《中国癌症杂志》正式发表。本次会议基于与会专家1年中对《共识》应用的临床经验提出的反馈和宝贵的修改意见，对第一次的草案进行了有价值的讨论及修订。 此外，专家共识会同时启动了全国30家医院即将参与的CBCSG009临床研究。CBCSG009研究是由中国抗癌协会乳腺癌专业委员会牵头，复旦大学 医院作为全国主要研究者（PI）的大型多中心临床研究，旨在进行绝经换药共识的临床验证，以便共识的理论基础更加坚实并更加符合临床的真实情况。 绝经状态影响乳腺癌患者的治疗选择 最新中国乳腺癌流行病学调研显示，我国乳腺癌的发病率呈逐渐升高的态势，患者的中位诊断年龄为48岁，比西方提前10年至15年；38.5%患者确诊年龄在40至49岁之间，而中国女性自然绝经年龄在50岁左右（45~55岁），比欧 性早近2年。因而，众多中国乳腺癌患者将在治疗过程中经历绝经过程。 选择性雌激素受体调节剂（SERM）及芳香化酶抑制剂（AI）是目前乳腺癌内分泌治疗的主要手段。其中他莫昔芬一直是雌激素受体（ER）阳性乳腺癌患者外科和化疗后最常用的内分泌治疗SERM，但大量的临床证据均提示，绝经后患者在化疗后服用SERM2~3年或者5年，改用AI后可以进一步提高治 果，而AI不适于绝经前患者。因此，患者的月经状态决定了内分泌治疗的用药选择。另外，化疗可能抑制卵巢功能，诱导暂时性或永久性停经。一旦确定患者永久性闭经（绝经），则应考虑转换AI治疗，因此如何正确判断是否为绝经状态对于转换内分泌治疗模式至关重要。 如何判断乳腺癌患者治疗期间的绝经情况 目前对于自然人群的绝经标准已有明确界定，但对于绝经前乳腺癌患者经化疗和（或）SERM治疗后出现闭经者如何判断为绝经标准尚不统一，且中国乳腺癌患者绝经前诊断乳腺癌更多，因此判断绝经这个节点，对于从SERM转换为AI就尤为重要。该《共识》是国内发表的第一个关于围绝经期乳腺癌患者的绝经判定标准，是由有关专家根据我国女性的月经特点，集体讨论所达成的判断标准，适用于我国部分乳腺癌患者，即在手术治疗时或药物治疗前并未达到停经状态，在接受化疗和（或）内分泌治疗中或过程后月经不再来潮者（围绝经期，治疗诱导停经）。 女性患者的月经状态受诸多外界因素影响，包括治疗时年龄、方案及疗程时间对卵巢功能的影响。《共识》中绝经的主要评价指标为年龄、治疗后停（闭）经时间和性激素雌二醇（E2）及卵泡雌激素（FSH）水平，并指出绝经的真正含义是卵巢功能衰竭的表现，仅停经的状态并不足以说明患者已达绝经状态。化疗致卵巢功能受损目前界定为>3个月的闭经（停经）、并且FSH≥30U/L（未孕者）。如果化疗导致正常卵巢功能的不可逆抑制、闭经持续存在或产生月经永久性停止，则称之为化疗诱导的绝经。《共识》根据患者年龄划分为<45岁，45~50岁和≥50岁三个阶段，结合闭经时间和激素水平进行评价，并对子宫完整患者及子宫切除的患者分别评价。《共识》推荐激素水平检测时间间隔以>1个月为宜，激素水平受到不同的测量仪器和方法的影响，可建议依据测定单位具体设备所附注的绝经后参考值范围，原则上参考值暂推荐：FSH>40U/L且E2<110pmol/L（或<30pg/ml），待国内临床资料的进一步积累后再作调整。2012年《共识》第二版修正稿中，将新增中华医学会妇产科学分会绝经学组组长郁琦教授的建议：依照上述推荐标准判断仍有疑问的患者，可结合双侧卵巢的经 超声探测声像（是否有残留卵泡结构等）辅助判断是否绝经。 治疗期间发生绝经的乳腺癌患者的治疗 依据上述标准判断绝经状态后，《共识》对AI应用予以详细的推荐。 药物选择方面，众所周知，口服他莫昔芬5年仍是绝经前受体阳性乳腺癌患者的金标准方案，针对绝经后患者则有AI可供选择。《共识》中引用了IES031临床转换研究，IES031研究是唯一同时涵盖绝经前与绝经后人群的大型、国际多中心、Ⅲ期临床研究，对于绝经后乳腺癌妇女内分泌治疗方案的选择具有里程碑式意义。研究共纳入4724例绝经期乳腺癌患者（ER阳性/未知），所有患者入组前均接受过2~3年他莫昔芬治疗，入组后随机分配为依西美坦（阿诺新）组（2352例）和他莫昔芬组（2372例）继续内分泌治疗。随访91个月数据显示，换用依西美坦较继续使用他莫昔芬显著延长无病生存期（DFS），降低疾病复发风险18%；显著延长总生存期（OS），降低死亡风险14%；显著延长无乳腺癌生存（BCFS），乳腺癌复发风险降低19%；同时降低第二原发 的发生和死亡，并可降低骨转移发生风险。由于我国绝经前发病的乳腺癌患者占多数，初始接受他莫昔芬进行内分泌治疗，并且在治疗过程中经历绝经的患者更常见，因此IES031设计方案与国内临床实践中遇到的患者实际情况最接近，转换方案对我国临床实践有特别重要的循证意义。 ■小结 乳腺癌患者月经状态与内分泌治疗密切相关，由于我国乳腺癌患者大部分发生于未绝经期，在治疗期间将经历绝经，因此绝经状态的判断至关重要。《共识》是第一个中国专家对于绝经判断以及乳腺癌辅助内分泌治疗转换用药的共识，对中国乳腺癌患者内分泌治疗用药选择具有里程碑式意义。参照《共识》一旦确定患者为永久性闭经（绝经），应考虑改用AI治疗。 由中国抗癌协会乳腺癌专业委员会牵头，全国30家医院中心参与的CBCSG009研究也即将展开，将进一步通过临床研究验证《共识》的特异度和灵敏度。 在第一届乳腺癌“新视角”高峰论坛期间，由中国抗癌协会乳腺癌专业委员会发起的《中国绝经前女性乳腺癌患者辅助治疗后绝经判断标准及芳香化临床应用共识》（简称《共识》）正式公布。会后，《共识》的发起人、上海复旦大学附属 医院邵志敏教授就该共识相关问题进行了深入介绍。 邵志敏教授介绍说，最新调研数据显示，我国女性乳腺癌（BC）患者发病中位年龄为48.7岁，比西方提早10年。超过1/3的患者确诊时为40~49岁，而中国女性自然绝经年龄在50岁左右，这意味着众多中国BC患者在治疗期间将经历绝经过程。 月经状态可对内分泌治疗的模式造成显著影响。美国国立综合癌症网络（NCCN）乳腺癌临床实践指南建议，绝经后患者在化疗后服用选择性雌激素受体调节剂（SERM）2~3年或5年，换成芳香化酶抑制剂（AI）后可显著提高治 果。绝经前妇女接受AI治疗 不佳，因此不建议应用。月经状态可受BC术后化疗影响。化疗对卵巢的直接毒性作用可能诱导停经，但停经不等于绝经，部分患者可能仅是卵巢功能暂时受抑制，尚有月经恢复可能。因此正确判断绝经状态对内分泌治疗模式的选择至关重要。 目前国际上尚无统一的绝经判断标准。同时，中国女性自然绝经年龄和BC发病年龄均早于西方，激素水平也与国外女性不一致，因此，国外的判断标准也不完全适用于中国BC患者。 《共识》就是在这一背景下制定的。鉴于目前尚无客观可靠的证据支持，《共识》提出的绝经判断标准是由我国有关专家根据我国女性月经特点和患者发病特点集体讨论后整理而成，适用对象为BC患者在手术治疗或药物治疗前并未达到停经状态、在接受化疗和（或）内分泌治疗后或过程中月经不再来潮者。 邵教授进一步指出，我国有60%~70%的BC患者雌激素或孕激素受体呈阳性，大部分患者需要进行内分泌治疗。IES031研究已证实应用他莫昔芬后换用AI可显著改善患者的无病生存期（DFS）和总生存期（OS），但目前绝经后患者换用AI治疗方案的作用尚未引起足够的重视。《共识》基于绝经判断标准和临床研究数据，提出了对AI用法的建议，对绝经后的45岁以上患者，建议给予AI治疗，如依西美坦等，并须定期联系监测FSH、E2水平，一旦回复到绝经前水平，应立即停用AI，改回SERM治疗；对绝经后的45岁以下患者，一般不主张应用AI治疗。 邵教授最后强调，中国大部分BC患者在治疗期间将经历绝经期，因此，《共识》的颁布对中国BC患者内分泌治疗用药选择具有重要的指导意义。参照《共识》标准，一旦确定患者为永久性闭经（绝经），应考虑改用AI治疗。 乳腺癌患者绝经界定标准的再认识 第三代芳香化酶抑制剂（AIs）阿那曲唑、来曲唑、依西美坦，已经成为激素反应性、绝经后乳腺癌患者的重要治疗选择，其前提条件必须是绝经或卵巢功能的完全抑制。但目前关于如何界定绝经状态，业界尚未形成共识，产生很大的混乱，并由此导致AIs的错误应用，不但严重影响 ，还有少数患者出现发生了妊娠的严重事件。新近不少学术期刊和专家对此进行了深入探讨研究，使绝经的判定标准逐渐统一，为芳香化酶抑制剂的临床合理应用，打下必要的基础。 关于乳腺癌患者绝经的界定标准长期以来一直未能得到统一，即便是近年开相继完成的ATAC试验、IES031试验、MA-17试验等几个重要临床试验，其绝经标准也存在不小的差异。 ATAC试验的绝经标准：（1）双侧卵巢切除术。（2）年龄≥60岁。（3）若年龄在45～59岁，子宫完好，闭经至少12个月。（4）若患者闭经少于12个月（包括子宫切除、激素替代治疗、化疗所致闭经），FSH必须在绝经水平。 IES031试验的绝经标准偏于简单，年龄≥55岁，闭经超过2年或确诊前闭经超过1年。 MA-17试验是5年TAM辅助治疗后的延长试验。该研究的绝经标准：（1）开始5年TAM前，年龄至少50岁。（2）尽管开始TAM时年龄小于50岁，但接受了双侧卵巢切除术。（3）若开始TAM时，年龄小于50岁或绝经前，但在辅助化疗或辅助TAM过程中出现绝经。（4）任何年龄阶段，但FSH、LH处于绝经水平。 从上述三个重要的关于AIs的临床试验可以看出，双侧卵巢切除、年龄≥60岁、年龄≥55岁且确诊前闭经超过1年可视为绝经。对于年龄小于55岁的化疗或内分泌治疗导致的闭经，尽管推荐通过FSH、LH检测来界定，但对于检测的频度、检测技术以及雌激素是否检测未有清晰说明。2006年乳腺癌NCCN指南关于绝经标准的推荐，显然受上述试验绝经标准的影响，与上述试验研究标准基本一致。双侧卵巢切除术、年龄≥60岁可界定绝经。若年龄<60岁，只有自然闭经≥12个月且FSH、雌激素水平处于绝经期范围，才可界定绝经。对于治疗相关的绝经判断，也推荐了FSH和雌激素检测，但同样对具体检测频度、检测技术未有述及。 新近JCO英国RoyalMarsden医院 研究所SmithIE等的研究结果，愈使上述未曾清晰的绝经标准所隐藏的问题充分暴露出来，也使业界认识到问题的严重性。该项研究调查了45例年龄≥40岁、激素受体阳性、化疗后闭经的较年轻早期乳癌患者的AIs应用情况。这组患者中位年龄47（39～52）岁，45例患者33例开始AIs前经生化检测证实卵巢功能抑制。结果发现12例患者重新出现月经，其中1例月经恢复前怀孕，这12位患者中位闭经持续时间12个月，月经恢复前AIs应用的中位时间位6（3－18）个月。其实早在几年前就有应用AIs导致意外妊娠的报道。一组接受来曲唑治疗的22例患者中，4例出现意外妊娠。 由此可见，对于治疗所致的闭经必须引起重视，这组患者能否应用AIs、何时应用、如何监测随诊，的确还存在诸多未明确的问题。其实对于化疗引起的闭经已有不少研究经验，对于40以上的乳癌患者，多数可导致永久性闭经，但仍有0～11％可恢复。AIs其实最早是作为绝经前妇女的诱导排卵药而被研制出来，它通过降低外周雌激素水平，减弱雌激素对下丘脑和垂体的反馈，从而导致促性腺激素分泌增加，促进卵巢功能恢复。对于少数较年轻的女性患者，如果化疗导致的卵巢功能抑制不彻底，就可能出现卵巢功能的恢复。 鉴于AIs应用过程中出现的上述问题，英国RoyalMarsden医院 研究所的专家，推荐了特别针对50岁以下、化疗前仍未闭经、化疗后导致闭经的乳腺癌患者，如何选择应用AIs的指南。指南认为对于上述人群，（1）若年龄小于40岁，不应单独应用AIs，如想应用需同时联合卵巢功能去势；（2）对于40岁以上妇女，如果没有条件进行监测或无法进行精确的雌二醇检测，单独应用AIs应谨慎。该组患者比较好先用三苯氧胺，如想应用需同时联合卵巢功能去势；（3）对于40岁以上妇女，如果无条件进行监测或无法进行精确的雌二醇检测，应当从基线开始连续监测血清雌二醇和促性腺激素水平，并且要采取有效、精确的方法。如果雌二醇水平>20pmol/L，促性腺激素正常，建议选择三苯氧胺，或三苯氧胺联合卵巢功能去势，或AIs联合卵巢功能去势。如果雌二醇水平<10pmol/L，促性腺激素升高，选择AIs是适当的，但需要进行系列监测，连续6个月。对于三苯氧胺治疗后切换为AIs的患者，建议监测连续6个月。如果雌二醇水平下降并保持在10pmol/L以下，可以认为患者进入绝经后状态，继续AIs是适宜的。如果雌二醇水平保持在10pmol/L以上，则AIs不能发挥作用，应考虑联合卵巢功能去势，或转为三苯氧胺。此外，对于化疗后闭经的所有患者，在接受AIs治疗过程中，一旦出现可能是月经的出血或潮热症状突然消失，应当立即就诊。所有在监测期的患者均应当采取充分的避孕措施。国际学术界也意识到AIs应用过程中绝经定义的缺陷，2007版的乳癌NCCN指南对于绝经的定义，较2006版进行了补充说明，建议应加强对治疗后闭经患者的FSH和雌激素水平系列监测，以确保AIs的安全、合理应用。 我们在AIs临床应用的实践中，也深感到关于化疗后绝经的界定标准存在缺陷，一直在寻求更科学的确证绝经手段。英国RoyalMarsden医院 研究所的专家推荐指南，适时对该领域的问题给出了建议，我们想更多样本的积累、更科学设计的对照研究以及更有效、准确的实验室检测手段的开发，应能形成关于治疗性绝经的科学标准。