脂肪肝与肝癌的关系

脂肪肝与肝癌的关系 [标签:url] [标签:科室] 摘要：肝细胞癌是世界上第五大最常见的恶性 ，在癌症相关死亡中居第二位。肝细胞癌的主要病因为HBV、HCV的感染、酒精性肝病，随着饮食结构和生活方式的改变，临床非酒精性单纯性脂肪肝D相关的肝细胞癌发病率有上升趋势。 肝炎、肝硬化、脂肪肝等人群作为肝癌的高危人群，其发展过程是怎样的？这类人群该如何预防癌症？以非酒精性脂肪肝的发展为例，本文将从专业角度进行一个介绍。 非酒精性脂肪性肝病，是一种无过量饮酒史，患者饮用乙醇量介于少量（男性<140g/周，女性<70g/周）和过量（男性>280g/周，女性>140g/周）之间，主要以肝实质脂肪变性和脂肪贮积为特征的临床病理综合症。根据其发展进程不同，其疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎及其相关肝硬化和肝细胞癌。 肝细胞癌是世界上第五大最常见的恶性 ，在癌症相关死亡中居第二位。肝细胞癌的主要病因为HBV、HCV的感染、酒精性肝病，随着饮食结构和生活方式的改变，临床非酒精性单纯性脂肪肝D相关的肝细胞癌发病率有上升趋势。 1非酒精性脂肪性肝病与肝细胞癌的关系 非酒精性单纯性脂肪肝患者无临床症状，或仅有轻度至中度的肝细胞气球样变，而发展到非酒精性脂肪性肝炎阶段，可进一步发展为肝硬化，甚至终末期肝细胞癌。Ascha等研究了195例非酒精性脂肪性肝炎相关的肝硬化患者，在随后平均随访3.2年内，有12.8%患者发展为肝细胞癌。肝硬化是肝癌的重要病因，但非酒精性单纯性脂肪肝可直接致癌而不经过肝硬化阶段。 非酒精性单纯性脂肪肝为隐原性肝硬化的最主要病因。70%隐原性肝硬化由非酒精性脂肪性肝炎导致，进展为肝癌可能是非酒精性脂肪性肝炎自然病史一部分。发展为隐原性肝硬化后，80%患者已经不具备非酒精性脂肪性肝炎的肝脏炎性活动和皮脂腺病的特征。有报道是针对美国163例肝病患者，105例最终确诊为肝细胞癌，其中丙型肝炎患者占51%，29%为隐原性肝病患者，在隐原性肝病患者中有13%与非酒精性单纯性脂肪肝有关。 2非酒精性脂肪性肝病发展至肝细胞癌的危险因素 年龄、性别——男性非酒精性单纯性脂肪肝发病高峰出现在40-60岁，女性发病高峰出现在50-70岁，男性脂肪肝患病率显著高于女性。非酒精性单纯性脂肪肝在一般人群中的发病率可达20%-30%。 糖尿病——部分糖尿病患者因自身胰岛素抵抗导致脂质代谢障碍，使其体内的胰岛素和脂肪酸不能很好地被利用，脂蛋白合成出现障碍，脂肪酸在肝内存积，形成非酒精性脂肪肝。具有胰岛素抵抗的糖尿病患者体内胰岛素含量较高，脂肪酸的线粒体氧化过程受抑制，肝脏在慢性炎症的反复刺激下，易发生癌变。 有学者报道非酒精性单纯性脂肪肝患者与其他隐原性肝病患者在糖尿病、BMI>=30、高脂血症三个指标上比例分别为93%vs25%，93%vs12.5%，29%vs6%（P<0.001），糖尿病患者中，非酒精性单纯性脂肪肝的肝组织活检检出率达74%。D ila等报道的2061例肝细胞癌患者，糖尿病患者肝细胞癌患病率增加了3倍。 Lai等报道了台湾地区的一项2型糖尿病能增加HCV阴性患者肝细胞癌发生的危险性的研究，表明2型糖尿病对肝细胞癌的发生有独立的危险性作用。 肥胖——肥胖可以加重很多癌症的恶化，肥胖作为独立危险因素可使患肝癌的概率增加1.5-4．O倍。Calle等报道了一项包含90万美国人，随访16年的前瞻性研究，发现体重指数(bodymassindex，BMI)≥35的男性和女性的肝癌发病率是BMI正常个体的4.52倍和1.68倍。有报道在1293例原发性肝癌患者中，伴发非酒精性单纯性脂肪肝D的有75例，占5.8%，BMI的相对危险度(RR)达4.OIO(P<0.05)，是影响预后的唯一独立危险因素。 在一项针对301例肝癌行肝脏切除术患者中，18例隐原性肝硬化患者中肥胖和2型糖尿病分别占50%，56%，高于酒精性肝病患者中的17%，17%和慢性病毒性肝炎患者中的14qo，11%。Yang等通过具有遗传性肥胖的ob/ob小鼠实验，证实在非酒精性单纯性脂肪肝的早期阶段，在没有肝纤维化和肝硬化的情况下，即出现肝细胞增生和肝肿大的癌前病变。 但非酒精性单纯性脂肪肝本身是否就是一种癌前状态，尚待研究。在瑞典，美国，丹麦和韩国等报道了在肥胖患者中，肝细胞癌诊断率增加1.5-3.6倍。 病毒感染——脂肪肝作为慢性病毒性感染的并发症之一，并非罕见。Cholet等针对340例未经治疗的HBV患者分析其脂肪变的原因发现与BMI增高，3型HCV病毒感染密切相关。 其他危险因素——其他非酒精性单纯性脂肪肝D的危险因素，也包括高血压，高脂症，ALT升高，AST/ALT>1，血小板计数减少等。非酒精性单纯性脂肪肝D患者体内铁代谢失调，肝吸收Fe2增加，产生大量活性氧促(ROS)，加强氧化应激，诱发肝细胞炎性反应，甚至造成肝细胞死亡。Sorrentino等证实铁蓄积是非酒精性脂肪性肝炎相关的肝硬化患者肝细胞癌发生的危险因素。 3非酒精性脂肪性肝病的促癌机制 非酒精性单纯性脂肪肝的发病机制至今仍不清楚，广为接受的是“二次打击”学说，以胰岛素抵抗为核心导致肝脏脂肪变性，脂质沉积，为非酒精性单纯性脂肪肝D发病的首次打击。而在此基础上的氧化应激和脂质过氧化为肝脏损伤的第二次打击。非酒精性脂肪性肝炎在各种因素的影响下，可能进一步致癌。 研究证实炎症在非酒精性单纯性脂肪肝病变中起着重要作用。肝组织脂质沉积，氧化作用增强，脂质过氧化物(LPO)的生产以及各种炎症因子的释放，促进非酒精性脂肪性肝炎的发生和发展。炎症的产生能够促进致癌物质的产生，并且肝脏长期处于炎症状态将会引起肝癌的发生。 4结语 随着生活水平的提高和生活方式的改变，与饮食-环境-遗传密切相关的脂肪肝发病率呈上升趋势，与肝炎相关的肝硬化、肝癌的发病率也随之升高。脂肪肝发展为肝硬化甚至肝癌，是一个漫长、隐匿的过程。 随着乙肝疫苗接种的普及和对病毒性肝炎的有效治疗，脂肪肝最终会成为肝硬化和肝细胞癌的首要病因。脂肪肝相关的危险因素很多，治疗最重要的是针对危险因素，采取一级预防。通过合理膳食、节制饮酒、增加运动、控制体重、治疗糖尿病及脂质代谢等疾病，避免肝毒 物等措施，可使早期脂肪肝得到改善。 在全民中普及防治知识并推广各种切实可行的预防保健措施，可能是当前综合防治控制脂肪肝的重要战略步骤。 另外，由于从脂肪肝、肝炎等发展到肝硬化、肝腹水甚至肝癌是一个漫长的过程，如果能在期间通过检测手段尽早发现癌变迹象，及时采取相应措施，对于癌症的防治具有重大意义，脂肪肝、肝炎患者应非常重视定期的专业体检。